終於抓住瞭細胞間的垃圾“運輸車”!紋狀體中一種蛋白可促進細胞間形成隧道納米管,或為多種神經退行性疾病致病蛋白傳播途徑丨科學大發現

“水牛兒,水牛兒,先出犄角後出頭。”

這首兒歌講的是蝸牛的觸角,而我們的一些細胞,也能像蝸牛一樣伸出“觸角”。

近日,Scripps研究所的Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam發現,大腦紋狀體中的一種蛋白Rhes,可以讓腦細胞伸出向觸角一樣的納米管,連接到周圍的細胞,傳遞蛋白和囊泡。神經退行性疾病亨廷頓病和 Machado–Joseph病的致病蛋白,也可通過其在細胞間傳播,加重腦損傷。相關研究發表在Journal of Cell Biology上[1]。

Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam

(來自Scripps研究所)

人類作為多細胞生物,細胞間的互聯互通自是必不可少的,像什麼心肌閏盤的縫隙連接、神經之間的各種突觸等等。它們實現瞭細胞間的溝通,讓不同的細胞能互相協調,共同行使功能。

在2004年,海德堡大學的研究人員在大鼠的腦中發現瞭一種新的細胞間連接——隧道納米管[2],它們在細胞間架起“高速公路”,運輸各種細胞器和囊泡[3],不過也會被病毒劫持,讓病毒通過其在細胞間擴散[4]。

除病毒外,各種導致神經退行性疾病的朊病毒樣蛋白在腦中的傳播,也被發現有可能與隧道納米管有關。比如與阿爾茨海默病密切相關的tau蛋白和β-淀粉樣蛋白,都被發現能促進隧道納米管的形成[5]。

亨廷頓病是一種遺傳性的神經退行性疾病,由亨廷頓蛋白(mHTT)引起。Subramaniam等曾經發現,紋狀體中富集的一種Ras同系物Rhes,與亨廷頓病造成的細胞丟失有關[6]。不過Rhes是怎麼促進亨廷頓病造成的損傷的,研究人員還沒搞清楚,或許這和隧道納米管有關。

亨廷頓病

(來自saludyenfermedad.com.mx)

為瞭研究Rhes的作用,研究人員在亨廷頓病紋狀體細胞中轉入瞭綠色熒光蛋白標記的Rhes。轉染很成功,但意外的是,被成功轉染的細胞周圍,那些未被轉染的細胞中,也出現瞭帶有綠色熒光斑點。

Rhes蛋白發生瞭細胞間的遷移!

蛋白質這樣的大分子,在細胞間遷移可不簡單。為瞭搞清Rhes是怎麼遷移的,研究人員又在顯微鏡下對這些細胞進行瞭觀察。研究人員發現,轉入瞭Rhes後,這些細胞發出瞭許多絲狀的凸起,有些一直延伸到鄰近的其它細胞。這正是細胞間的隧道納米管!

進一步的研究顯示,Rhes中的SUMO E3樣域促進瞭隧道納米管的生成,但隻有完整的Rhes才能通過隧道納米管遷移。

這些納米管連到鄰近的細胞後,向受體細胞傳遞瞭帶有Rhes的囊泡,隨後又斷開瞭連接。研究人員把這一現象形象化的稱為“親瞭就跑(kiss and run)”。

再來看個特寫

而使用細胞松弛素D抑制隧道納米管的生成,可以完全阻止Rhes向鄰近細胞的遷移。

接下來,研究人員給導致亨廷頓病的mHTT接上瞭熒光標記,看看它能不能通過隧道納米管傳播。

紅色為mHTT

果然如研究人員所料,這些亨廷頓病的罪魁禍首,可以在隧道納米管傳播中與Rhes一起傳播。不過正常不致病的HTT,卻並不會通過納米管。

進一步研究發現,導致Machado–Joseph病的Ataxin-3 蛋白也能通過隧道納米管遷移。而沒發現tau蛋白沿納米管傳播的跡象。

不過試驗用的是正常的tau蛋白。考慮到正常的HTT不會沿納米管傳播,而致病的mHTT卻能通過納米管,突變致病的tau或許是能通過納米管傳播的。特別是有研究顯示抑制Rhes能減少突變tau蛋白導致的腦萎縮和行為異常[7]。

論文通訊作者Subramaniam表示:“Rhes蛋白給自己鋪瞭條路,這讓我們感到驚訝。特別是這條路不僅僅是給它自己用的,一旦道路建成,許多東西都可以由此運輸。”

接下來,Subramaniam的團隊計劃進一步研究參與隧道納米管形成的蛋白質,以及其它致病蛋白能否通過隧道納米管傳播。

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1. Sharma M, Subramaniam S. Rhes travels from cell to cell and transports Huntington disease protein via TNT-like protrusion[J]. J Cell Biol, 2019: jcb. 201807068.

2. Rustom A, Saffrich R, Markovic I, et al. Nanotubular highways for intercellular organelle transport[J]. Science, 2004, 303(5660): 1007-1010.

3. Gerdes H H, Bukoreshtliev N V, Barroso J F V. Tunneling nanotubes: a new route for the exchange of components between animal cells[J]. FEBS letters, 2007, 581(11): 2194-2201.

4. Sherer N M, Mothes W. Cytonemes and tunneling nanotubules in cell–cell communication and viral pathogenesis[J]. Trends in cell biology, 2008, 18(9): 414-420.

5. Abounit S, Wu J W, Duff K, et al. Tunneling nanotubes: a possible highway in the spreading of tau and other prion-like proteins in neurodegenerative diseases[J]. Prion, 2016, 10(5): 344-351.

6. Subramaniam S, Snyder S H. Huntington’s disease is a disorder of the corpus striatum: focus on Rhes (Ras homologue enriched in the striatum)[J]. Neuropharmacology, 2011, 60(7-8): 1187-1192.

7. Hernandez I, Luna G, Rauch J N, et al. A farnesyltransferase inhibitor activates lysosomes and reduces tau pathology in mice with tauopathy[J]. Science translational medicine, 2019, 11(485): eaat3005.

本文作者 | 孔劭凡

“把你的細胞,我的細胞,串一串”